Dermot Mulroney, der vor seiner Schauspielkarriere sein Studium an der Northwestern University abschloss, wurde durch seine Rolle in Norman Renés bewegendem Aids-Drama "Freundschaft fürs Leben" (1989) international bekannt. Seitdem hat der Schauspieler zielstrebig an seiner Karriere gearbeitet. So stand er u.a. in Jonathan Kaplans Frauenwestern "Bad Girls" (1994) mit Andie MacDowell und Drew Barrymore vor der Kamera.
Mit dem auf tragische Weise verstorbenen River Phoenix verbindet ihn die Arbeit an dessen letzten beiden Filmen: Peter Bogdanovichs gefühlvolle Nashville-Ballade "The Thing Called Love - Die Entscheidung fürs Leben" (1993) und Sam Shepards "Schweigende Zunge - Die Rache der Geister" (1994). 1992 war Dermont Mulrooney auch in John Badhams Thriller "Codename: Nina" neben Bridget Fonda und Gabriel Byrne zu sehen.
Bereits 1992 wurde Dermot Mulroney auf dem Filmfestival in Seattle mit dem Darstellerpreis für seine Rolle in "Straßenkinder" (Regie: Mark D. Rocco) ausgezeichnet. Weitere Filmarbeiten sind "Young Guns" (1988), "Samantha - Der Satansbraten aus dem Körbchen" (1991), "Kevins Cousin: Allein im Supermarkt" (1991), "Boys" (1989), Blake Edwards' "Sunset - Dämmerung in Hollywood" (1988) und Don Coscarellis "Camp der verlorenen Teufel" (1987).
1994 war Dermot Mulroney in Tom DiCillos Insider-Komödie "Total abgedreht - Living in Oblivion" zu sehen, der 1995 sowohl auf dem Sundance Film Festival als auch auf der Berlinale erfolgreich lief und auf dem Festival von Deauville mit dem Grand Prix Special ausgezeichnet wurde. 1995 folgte sein Auftritt an der Seite von Sigourney Weaver in dem spannenden Thriller "Copykill". Danach sah man Mulroney in Robert Altmans "Kansas City (1996), in "Der Mond in meiner Hand" (1996), mit Julia Roberts in P.J. Hogans romantischer Komödie "Die Hochzeit meines besten Freundes" (1997), und in Roland Joffés Thriller "Goodbye, Lover" (1998) mit Patricia Arquette. Danach stand die Krimikomödie "Ein heißer Coup" (1999) mit Paul Newman und Linda Fiorentino auf dem Drehplan, 2002 hatte er einen Auftritt an der Seite von Jack Nicholson in der Tragikomödie "About Schmidt" von Alexander Payne.
Auch im TV-Bereich blickt Dermot Mulroney schon auf eine beachtliche Anzahl von Produktionen zurück. Er spielte eine Hauptrolle in der HBO-Produktion "The Last Outlaw - Gnadenlose Jagd" (1993) mit Mickey Rourke, stand mit Anjelica Huston und Sam Neill für "Szenen einer Familie" (1993) vor der Kamera und wurde für seine Darstellung in dem HBO-Film "Kein Spiel ohne Liebe" für einen Ace Award als bester männlicher Nebendarsteller nominiert.
Weitere Filme mit Dermot Mulroney: "Undertow - Im Sog der Rache" (2004), "Frau mit Hund sucht Mann mit Herz", "Die Familie Stone - Verloben verboten!" (beide 2005), David Finchers Suspense-Werk "Zodiac - Die Spur des Killers" (2007), "Flash of Genius" (2008), "Der Ruf der Wale", "The Grey - Unter Wölfen" (beide 2011), "Charlies Welt - Wirklich nichts ist wirklich" (2012), "Stoker", "Im August in Osage County" (beide 2013).