Steve Buscemi kam am 13. Dezember 1957 als Steven Vincent Buscemi im New Yorker Stadtteil Brooklyn zur Welt. Zunächst besuchte er die Highschool auf Long Island und verdiente sich anschließend seinen Lebensunterhalt mit unterschiedlichsten Nebenjobs. Er half bei Umzügen oder Brandeinsätzen und verkaufte Eis auf der Straße. Mit dem Verdienst konnte Buscemi abends das angesehene Lee-Strasberg-Schauspielstudio besuchen, wo er als Comedian auch erste praktische Bühnenerfahrungen sammelte.
Erstmals vor der Filmkamera stand Buscemi im Jahr 1984 („So, wie es ist“), was ihm erste Aufmerksamkeit einbrachte. 1986 vertraute ihm Regisseur Bill Sherwood dann die anspruchsvolle Rolle des Nick in „Abschiedsblicke“ an. Es folgten kleinere Auftritte in diversen TV-Serien („L.A. Law“, „Miami Vice“), wodurch Buscemi Kontakte mit namhaften Regisseuren knüpfen konnte.
Ab 1992 arbeitete der Schauspieler mit Größen wie Quentin Tarantino oder den Coen-Brüdern zusammen. Auch dadurch hat sich Steve Buscemi als Darsteller von verschrobenen und seltsamen Charakteren einen Namen gemacht. Dabei bedient er mit seiner Rollenauswahl das große Hollywood-Kino („Con Air“, „Armageddon“) ebenso wie unabhängige Projekte („The Big Lebowski“).
Nach den Anschlägen auf das World Trade Center unterbrach der Schauspieler seine Karriere, um der New Yorker Feuerwehr vorübergehend bei den Aufräumarbeiten zu helfen. Anschließend war Buscemi immer öfter auch als Regisseur tätig („Die Sopranos“).
Der Künstler war bereits mehrfach für den Golden Globe, den Emmy und weitere Preise nominiert. Erhalten hat er den Golden Globe 2011 für seine Darstellung in „Boardwalk Empire“. Für die gleiche Serie erhielt er 2011 und 2012 den Screen Actors Guild Award. Außerdem wurde er bereits zwei Mal mit dem Independent Spirit Awards für unabhängige TV-Produktionen geehrt.